Мавзу: Ферментопатиялар. Фенилкетонурия, галактоземия. Этиология, патогенез, клиника, диагностика Ген касалликлари этиологияси. Ген касалликларида асосий этиологик омил ген мутацияларидир. Шунинг учун уларнинг ирсийланиши Мендел қонунларига асосан амалга ошади. Одамда қуйидаги ген мутациялари тафовут этилади: миссенс, нонсенс, ахборот рамкалари силжиши, инсерция (қўшимча,) сплайсинг бузилиши, экспансия (такрорланувчи триплетлар сони ортиши). Ўша мутацияларнинг ҳар бири ирсий касалликларга сабаб бўлиши мумкин. Ирсий касалликларга сабаб бўлувчи ген мутациялари натижасида структуравий, транспорт, ҳомила оқсиллари, ферментлар синтези бузилиши мумкин. Ҳозирги кунда ген касаликларининг сони 4500 га яқин эканлиги аниқланди. Ген касалликлари мутация қайси ҳужайраларда учрашига қараб тўлиқ (гаметик мутациялар) ва мозаик (ҳомила ҳужайралари мутациялари) шакллари мавжуд. Патологик мутацияларнинг энг асосий самараларидан бири ҳомиланинг илк босқичларидаёқ (имплантациягача) нобуд бўлиши (50%гача). Агар ҳомила илк босқичдан ўтса касаллик дисморфогенез (туғма ривожланиш нуқсонлари), метаболизм бузилишлари ва аралаш вариантларда юзага чиқади. Патологик мутацияларнинг касаллик сифатида онтегенезнинг ҳар хил босқичларида-25% холатларда пренатал даврда, 45% балоғат ёшига етгунча, 20% пубертат ва ёшлик даврларда, 10% 20 ёшдан кейин намоён бўлади. Ген касалликлари этиологиясини тушуниш учун генокопия, фенокопия ва нормокопия холатларни билиш зарур. Ҳар хил мутант генлар таъсирида бир хил касаллик келиб чиқиши генокопия дейилади. Агар ҳомила ривожланишига ҳар хил зарарли омиллар таъсир қилса, ирсият бузилмаса ҳам ирсий касал фенотипини эслатувчи касалликлар юзага чиқиши мумкин. Уларни фенокопиялар дейилади (ирсийланмайди). Мутант ген маълум шароитлар яратилганда фенотипик намоён бўлмаса (дори, диета таъсирида) нормокопия дейилади. Бу холатларни тўғри тушуниш врачга касалликнинг прогнозини аниқлаш ва профилактикасида ёрдам беради. Ген касалликлари классификацияси. Ген касалликлари классификацияси қуйидаги уч хил принцип асосида амалга оширилади: генетик, клиник, патогенетик. Генетик классификацияга биноан ген касалликларини:  аутосома-доминант ;  аутосома-рецессив;  Х-га бириккан доминант;  Х-га бириккан рецессив;  Y-га бириккан (голандрик);  митохондриал (цитоплазматик). Клиник классификация патологик жараён кўпроқ қайси система ёки органда кузатилишига қараб тузилади.  нерв,  нерв-мушак,  тери,  кўз,  ҳаракат-таянч,  руҳий,  сийдик-таносил,  ҳазм,  нафас олиш системалари касалликлари. Бундай классификация шартлидир, чунки бир хил касалликнинг ўзида ҳар хил системада патологиялар кузатилиши мумкин. Масалан муковисцидозда ҳазм системасида ҳам, ўпкаларда ҳам ўзгаришлар кузатилади. Патогенетик классификация асосий патогенетик занжирларга қараб тузилади.  Углеводлар алмашинувини бузилиши,  Аминокислоталар алмашинувини бузилиши,  Липидлар алмашинувини бузилиши,  Витаминлар алмашинувини бузилиши,  Металлар алмашинуви бузилишлари касалликлари тафовут этилади. Ген касалликларининг патогенези. Патогенез занжирини қуйидагича таърифлаш мумкин: мутаген → бирламчи патологик махсулот (миқдори ёки сифатига қараб) → биохимиявий реакциялар занжири → ҳужайра → тўқима → аъзо → система → организм. Касалликнинг патогенези молекуляр даражадаги бузилишлардан бошланади. Мутация натижасида шу ген кодлаштирувчи махсулот (оқсил) ортиқча миқдорда синтезланиб тўпланиши мумкин. Мутация натижасининг иккинчи хил вариантида аномаль оқсил синтезланади, бу эса ҳужайралар, аъзолар функцияси бузилишига олиб келади. Бу холатга ўроқсимон ҳужайрали анемияни мисол қилиб келтириш мумкин. ГУА триплетида (кодонида) урацилнинг аденин билан алмашиниши натижасида валин аминокислотаси ўрнига глютамин аминокислотаси синтезланади, бу эса гемоглобиннинг эрувчанлигини камайтириб, полимерланишини оширади, кислородни бириктириш хусусиятини сусайтиради, кристалланишга сабаб бўлади. Эритроцитлар ўроқсимон шаклга айланади, агглютинация кучаяди, капиллярларда тромблар ҳосил бўлади, аъзоларнинг патологияси бошланади. Мутант ген фаолиятининг учинчи вариантида бирламчи махсулотнинг ҳосил бўлмаслиги кузатилади. Масалан, фенилкетонурия касаллигида фенилаланингидроксидаза ферменти синтезланмаслиги натижасида фенил- аланин аминокислотасининг тирозин аминокислотасига айланиш реакцияси амалга ошмайди. Захарли таъсир этувчи махсулотлар тўпланади. Мутант ген функциясининг тўртинчи вариантида бирламчи махсулот нормадагига нисбатан кам миқдорда синтезланади. Натижада нормал жараён сустлашади. Мутант аллел фаолияти натижасида морфогенез жараёни бузилиб, туғма ривожланиш аномалиялари келиб чиқиши мумкин (полидактилия, Меккел, Нупен синдромлари ва ҳ.) бунинг асосида ҳужайралар дифференциялашиши жараёни бузилиши ётади. Ирсий касалликлар патогенезида ҳужайра даражасидаги бузилишлар ҳам катта аҳамиятга эга. Ҳужайра органоидларидан бири лизосомада ферментлар фаоллиги бузилишлари мукополисахаридоз, гликогеноз каби касалликлар келиб чиқишига сабаб бўлади (жамғарилиш касалликлари). Пероксисома органоиди ферментлари фаоллиги бузилиши натижасида пероксисома касалликлари келиб чиқади (остеохондродисплазия, акаталазия ва ҳ.) Ген касалликлари патогенезида ҳужайра мембраналаридаги бузилишлар ҳам муҳим аҳамиятга эга. Масалан, плазмолеммада кам зичликдаги липопротеидларни боғловчи рецепторлар йўқлиги гиперхолестеринемияга олиб келади, андроген рецепторлари бўлмаслиги ХY генотипи бўлишига қарамасдан аёллар фенотипи ривожланишига сабаб бўлади (тестикуляр феминизация синдроми). Ген мутациялари ҳужайралар функциялари ўзгаришига олиб келиши мумкин. Масалан онкогенлар мутацияси натижасида йўғон ичак раки, ретинобластома касалликлари ривожланади. Ген касалликлари клиник кўринишларида асосий ҳолатлар. Ген касалликлари клиникасида ўзига хосликларга қуйидагиларни киритиш мумкин: касаллик симптоматикасининг кўплиги, касаллик бошланиши ёши вариабеллиги, клиник кўринишлар прогредиентлиги ва сурункали давом этиши, оғир кечиши, клиник полиморфизм ва генетик гетрогенлиги. 1. Касаллик симптоматикаси кўплигига Марфан синдромини мисол қилиб келтириш мумкин. Бу синдромда суяк-мушак, юрак-қон томирлари, нерв системаларида, кўзда, терида, ўпкада патологиялар кузатилади. 2. Касалликларнинг бошланиши ёши вариабеллигига туғма ривожланиш нуқсонларининг эмбриогенезнинг илк босқичларидақ бошланиши, Гентингтон хореяси, Алцгеймер касалликларининг кекса ёшда, муковисцидоз касаллиги чақалоқларда ҳам, 3-7 ёшда ҳам бошланиши мисол бўла олади. Бу хусусият онтегенезда генлар экспрессиясининг регуляцияси вақтга боғлиқлигини кўрсатади. 3. Касалликлар клиник кўринишларининг прогредиентлиги деганда патологик жараёнларнинг тобора кучайиб бориши, сурункали, рецидивлар билан кечиши тушунилади. Масалан, нейрофиброматоз касаллиги терида сезилар-сезилмас доғлар пайдо бўлишидан бошланади, кейин нейрофиброматозлар, охирида эса ўсмалар, суякларда ўзгаришлар пайдо бўлади. Гемофилия касаллигида қоннинг ивимаслиги йиллар давомида кучайиб боради. 4. Ген касалликларининг яна бир хусусияти – оғир кечишидир. Бу эса ёшликдан ногиронликка ва умр қисқаришига сабаб бўлади. 5. Ген касалликларининг хусусиятларидан бири – клиник полиморфизмдир. Бошқа соматик касалликлар каби ирсий касалликларда ҳам клиник кўринишлар хилма-хиллиги кузатилади. Полиморфизм ҳар хил шахсларда юзага чиқиш муддатининг ҳар хиллиги, симптоматиканинг тўлиқлиги, оғирлиги, касалликнинг давом этиши, ногиронлик даражаси, терапияга толерантлиги, яшаш муддати ҳар хиллиги билан ҳарактерланади. 6. Генетик гетрогенлик ген касалликларининг ҳарактерли хусусиятидир. Ген касаллигининг маълум клиник шакли ҳар хил локусдаги генлар мутацияси ёки битта локусдаги геннинг кўп марта мутацияланиши (кўп аллелизм) натижасида юзага чиқади ва бир хил фенотип билан характерланади. Генетик гетрогенлик ва клиник полиморфизмни билиш врач амалиётида катта аҳамиятга эга. Бу хусусиятларни билмасдан туриб тўғри ташхис қўйиш, даволаш усулларини танлаш, тиббий генетик маслаҳат ўтказиш қийин. Фенилкетонурия (фенилпироузум олигофренияси). Фенилкетонурия (ФКУ) касаллигини биринчи марта А.Фёлинг 1934 йилда аниқлади. ФКУ кенг тарқалган аминоацидопатия касалликлари қаторига киради, шунинг учун бу касалликка нисбатан кўпгина мамлакатларда, шу жумладан Ўзбекистонда ҳам чақалоқлар оммавий неонатал скрининг текширувларидан ўтказилади. ФКУнинг учраш частотаси популяцияларда ҳар хил – 1:3500 дан 1:100000гача. Ўзбекистонда 1: 12000 нисбатда учрайди. Касалликнинг этиологияси ва патогенези. ФКУ аутосома-рецессив типда ирсийланади, касаллик гени 12 хромосоманинг узун елкаси 12q22-12q24.1 локусида жойлашган. Касаллик асосида фенилаланин-4-гидроксилаза ферменти етишмовчилиги ётади. Организмга тушган фенилаланин фенилаланин-4-гидроксилаза ферменти таъсирида тирозинга айланади. Ферментнинг метаболик дефекти натижасида қонда, тўқималарда фенилаланин ва унинг ҳосилалари фенилпироузум, фенилпиросут, фенилпиросирка кислоталари тўпланиб организмни захарлайди. Асосий симптомлари. Болалар соғлом туғилади, касаллик белгилари бола ҳаётининг 2-6 ойларида юзага чиқади. Болада ҳолсизлик, атрофдагиларга бефарқлик, қўзғалувчанлик, инжиқлик аломатлари, мушаклар тонусининг ортиши, кейинчалик сусайиши, шайтонлаш, аллергик дерматит, экзема белгилари, таънадан ва сийдигидан ўзига хос ҳид (сичқон ҳиди) келиши кузатилади. Боланинг жисмоний ва ақлий ривожланиши суст кечади. Касалнинг ташқи қиёфасида соч, тери ва кўз камалак пардаси пигментацияси бузилиши кузатилади. Болада ҳархил даражадаги ақлий заифлик ортиб боради, томир тортишиши, координациянинг бузилиши ғилайлик, нистагм, мушак дистрофияси, тикувчилар холати, аста секин спастик-атаксик қадам ташлаш, ёруғликка қарай олмаслик кузатилади. Диагностика.  Қонда фенилаланин миқдори аниқлаш: Меёрида 1ёшгача 3мг/дл, 1ёшдан катталарда 2мг/дл.  Сийдик скрининг тестлари: Фёлинг, Магний, ДНФГ синамаси мусбат (+++).  Гатри микробиологик тести.  ПЗР усули билан мутант генни (12q22-12q24.1) аниқлаш. Диагностика критерийлари. Касаллик ташхиси куйидаги критерийлар асосида куйилади:  аутосома-рецессив типда ирсийланади;  касаллик гени 12 хромосоманинг узун елкаси 12q22-12q24.1да жойлашган;  бола соғлом туғилади;  касаллик белгилари бола ҳаётининг 2-6 ойларида юзага чиқади;  қўзғалувчанлик, инжиқлик аломатлари, мушаклар тонусининг ортиши, кейинчалик сусайиши, шайтонлаш, аллергик дерматит;  таънадан ва сийдигидан ўзига хос ҳид (сичқон ҳиди) келиши;  соч, тери ва кўз камалак пардаси депигментацияси;  Қонда фенилаланин миқдори 1ёшгача 3мг/дл, 1ёшдан катталарда 2мг/длдан юкори булиши.  сийдик скрининг тестида Фёлинг, Магний, ДНФГ синамаси мусбат булиши;  ПЗР усули билан мутант генни (12q22-12q24.1) аниқлаш. Дифференциал диагностика. Транзитор гиперфенилаланинемия, лейциноз, перинатал энцефалопатия ва ирсий микроцефалия синдромига нисбатан ўтказилади. ФКУ ни даволаш. Фенилаланинни чегараловчи парҳез: Оқсилга бой махсулотларни бермаслик (сут, гўшт, тухум, буғдой уни ва бошқалар). Махсус овқатлар “Фенил Фри”, “Лофенолак”,“ФКУ-0”,“ФКУ-3”. Медикаментоз даво: ноотроп, промедиатор таъсирга эга бўлган, тўқималарда модда алмашинувини, микроциркуляцияни яхшиловчи препаратлар, витаминлар ва микроэлементлар тавсия қилинади. Профилактикаси ва диспансер назорати. Республикамизда барча чақалоқлар оммавий неонатал скринингдан ўтказилади, бола соғлом туғулган бўлса 4-5 кунлари, чала туғилган бўлса 6-7 кунлари туғруқхонада махсус бланкга капилляр қон томчилари олинади ва скрининг марказларига юборилади. Скрининг текширувлари натижасида болада ФКУ ташхиси аниқланса бола диспансер назоратига олиниши, генетик врач кўригидан - ҳар кварталда 1 марта, психоневролог кўригидан - 1 йилда 3 марта ўтиб туриши, қонни биохимиявий текшириш- ҳар кварталда 1 марта, Фелинг синамаси -1 ёшгача 1ойда 1 марта, 1ёшдан кейин ҳар кварталда, умумий қон таҳлили- ҳар кварталда, нейрофизиологик (ЭЭГ, ЭхоЭГ) текширувлар -1 йилда 3 марта, қонда оқсил ва унинг фракциялари миқдорини аниқлаш ҳар 6 ойда оширилиши лозим. Галактоземия. Ирсийланиш типи. Аутосома-рецессив типида ирсийланади, учраш частотаси 1:20000. Этиологияси ва патогенези. Овқат маҳсулотлари билан тушган сут қанди лактоза фосфорилланиш натижасида галактоза 1 фосфатга парчаланади, галактоза 1 фосфат уридилтрансфераза таъсирида глюкоза 1 фосфатга айланади. Галактоземия касаллигида галактоза 1 фосфатуридилтрансфераза ферменти генетик блоки натижасида қонда ва тўқималарда (жигар, марказий нерв системаси, кўзда) галактоза ва галактоза 1 фосфат тўпланиб токсик таъсир кўрсатади. Асосий симптомлари. Бола нормал туғилади, касаллик белгилари она сутини ёки сут махсулотларини қабул қилганда дастлабки ҳафталардан бошланади. Болада сарғайиш, эмгандан кейин кўнгил айниши, қусиш, талвасаланиш, нистагм, мушаклар гипотонияси, гепатомегалия кузатилади. Бола ақлий ва жисмоний ривожланишдан орқада қолади, гепатомегалия кучайиб, асцит пайдо бўлади, бола озиб кетади, катаракта ривожланади. Диагностикаси. Қонда гипергалактоземия, гипербилирубинемия, гипопротеинемия, эритроцитларда галактоза 1 фосфатуридилтрансфераза ферменти активлиги камайиши, сийдикда галактозурия, глюкозурия, Бенидикт синамаси мусбатлиги кузатилади. Дифференциал диагностика: Лактозани кўтара олмаслик, туғма катаракта, жигар касалликлари (гепатитлар) га нисбатан ўтказилади. Даволаш. Парҳезда сут чекланади, махсус овқатлар берилади (“Сояваль”, “Нутрамиген”, лактозасиз энпит). Симптоматик даволаш: детоксикация, қонни алмашлаб қуйиш, гемотрансфузия, плазма қуйиш муолажалари ўтказилади. Фенилкетонурия ва галактоземияга скрининг ташхиси учун биологик материал хроматографик ёки фильтр қоғозига олиниб, қуритилган қон томчиси ҳисобланади. Қонни туғруқхонада 3-5 кунлик чақалоқлардан олинади. Материални почта орқали 2-3 кун муҳлат ичида лабораторияга юбориш мумкин. Марказий биокимиёвий лабораторияда қон томчисида фенилаланин ва галактоза миқдори аниқланади. Ижобий натижа олинган ҳолда аниқловчи биохимиявий ташхис ўтказилади.Бу текширишлар кўп босқичли ва мураккабдир. Диагноз тасдиқланса бола фенилаланинсиз ёки галактозасиз сунъий диетага ўтказилади. Даволаш мунтазам биокимёвий назорат остида ўтказилади. 1 ойгача ҳар ҳафтада 2 марта, 6 ойгача ҳар ҳафтада 1 марта, 6ойдан 1 йилгача бир ойда икки марта, 1 ёшдан сўнг ҳар ойда бир марта. Агар ушбу кўрсатмага қатъий амал қилинса касалликни ҳеч қандай аломатлари номоён бўлмайди.