ҲУЖАЙРАНИНГ НОБУД БЎЛИШИ АПОПТОЗ – ҳужайранинг генетик дастурлаштирилган ўлими Апоптоз-юнонча “арорtosis”- баргнинг узилиб тушиши ёки тўкилиши, яъни ўз-ўзини ҳалок қилиш деган маънони англатади. Ҳужайранинг дастурлаштирилган ўлими тўғрисидаги тадқиқотлар 1960 йил охирида бошланиб, апоптоз теримини 1-марта 1972 йилдан бошланиб, инлиз олимларидан Дж.Керра, Э.Уайли ва А.Керриларнинг илмий мақолаларида қўлланила бошланди. 2002 йилда 1-марта С.Бреннеррер, Дж.Салстон ва Р.Хорвицлар апоптознинг молекуляр механизмини ўрганиб Нобель муко-фотига сазовор бўлишди. Ҳозирги кунга келиб, апоптоз -ҳужайранинг дастурлаштирилган ўлими механизмини тиббиётда бир қатор -онкологик, автоиммун ва нейродегенератив касалликларни даволашда қўллаш етакчи олимларнинг асосий қизиқишларидан биридир. Апоптознинг биологик аҳамияти Тирик организм тўқималарида ҳужайраларнинг нобуд бўлиши тамойил жиҳатидан ўзаро фарқланувчи, 2 хил тартиб асосида амалга ошиши мумкинлиги қайд қилинган – апоптоз ва некроз. Некроз – бу ҳужайраларнинг зўриқиш таъсири оқибатида, ноқулай ҳаёт шароитлари ва жароҳатланишлар таъсирида нобуд бўлиши ҳисобланади. Апоптоз – бу ҳужайраларнинг ўз – ўзини дастурлаштирилган тарзда нобуд қилиши ҳисобланиб, эмбриогенез жараёнида бу жараён шакллар хосил бўлишида талаб қилинувчи элементлардан бири сифатида ўрин тутади ва вояга етган организмлар тўқималарида ҳужайра гомеостази (доимийлиги) таъминланишида муҳим аҳамиятга эга жараёнлиги таъкидланган. Ҳужайрада амалга ошувчи бошқа турдаги бошқарилиш механизмларида кузатилгани каби апоптоз жараёни амалга ошишида хам ҳужайра ички қисмида сигнал узатилишида ҳужайранинг морфологик ўзгаришлари ва муҳим биологик натижаларга олиб келувчи махсус рецептор тизимлари иштирок этиши аниқланган. Бу жараёнда ҳужайралар нобуд бўлиши салбий аҳамиятга эга эмас, бунда организмнинг ижобий йўналишда ютиб чиқиши қайд қилинади. Апоптоз жараёни универсал ва эволюцион жиҳатдан консерватив жараён ҳисобланади. Бу жараён деярли барча тўқима ҳужайраларида аниқланган бўлиб, вольвоксдан тортиб одам организми ҳужайраларигача кузатилади. Онтогенез жараёни давомида вояга етган организмнинг мураккаб даражада такомиллашган тузишига эга бўлиши, бевосита митоз ва апоптоз жараёнлари ўртасидаги мутаносиблик мувозанатининг бошқарилиш жараёнлари билан боғлиқ ҳисобланиб, бу жараёнлар ҳужайраларнинг дастурий дифференциалланишини (ихтисослашувини) таъминлайди. Вояга етган организмда апоптоз жараёни воситасида жароҳатланган ва ўз функциясини бажариб бўлган, қари ҳужайралар йўқотилади. Апоптоз жараёнининг физиологик жиҳатдан аҳамияти шундаки, айрим ҳужайраларнинг йўқотилиши жараёни бевосита организмнинг бир бутунликда мукаммал тарзда функция бажаришини таъминлайди, жумладан апоптоз жараёни нафақат жароҳатланиш давомида ишга тушиши, балки бу жараён дифференциация омиллари, нейро- трофинлар ва гормонлар таъсиридаги физиологик регуляция жараёнлари сифатида хам қайд қилинади. «Дастурлаштирилган ҳолатдаги ҳужайранинг нобуд бўлиши» ва «апоптоз» атамалари одатда синоним, бир хил маънога эга бўлган атамалар сифатида қўлланилади. Бунда дастлабки атама кўп ҳолатларда организмнинг дастлабки эрта ривожланиш босқичларида ҳужайраларнинг нобуд бўлиши жараёнини тавсифлашда қўлланилади, иккинчи атама эса вояга етган организмларда турли хил патоген омиллар (радиация, гипоксия, жароҳатланишлар, нейронларнинг актосомияга учраши, генотоксик хусусиятга эга бўлган препаратлар) таъсирида ҳужайраларнинг нобуд бўлиши жараёларини тавсифлашда қўлланилади. Бу иккала жараёнларнинг амалга ошиш механизмлари ўзаро ўхшаш ҳисобланиб, айрим фарқланишларга хам эга ҳисобланади. Апоптознинг морфологик ва биокимёвий белгилари Апоптоз атамаси тадқиқотларда морфологик ўзгаришларни кузатиш давомида юзага келган бўлиб, бунда ҳужайраларнинг нобуд бўлиши жараёнида плазматик мембрананинг шишиб чиқиши, навбатдаги босқичда ҳужайраларнинг «апоптик таначалар» (аро – ажралиш, ptosis – сусайиш) кўринишида мембраналарнинг алоҳидаланиши кузатилади. Апоптик таначалар қўшни ҳужайралар томонидан фагоцитозга учрайди, нобуд бўлаётган ҳужайраларнинг ички қисмида мавжуд моддалар ташқи муҳитга чиқади ва шу сабабли бу соҳада шамоллаш кўринишидаги реакция юзага келади. Некроз жараёнидан фарқ қилиб, апоптоз жараёни юзага келишида ҳужайра органеллаларининг бўкиши (шишиши) юзага келади, ҳужайра ядроси конденсация- ланиб, сўнгра хроматин ипларининг палахсаланиш жараёни қайд қилинади. Жараён давомида ДНК занжирида нуклеосомалар оралиқлари бўйича соҳаларнинг тартибли тарздаги кесилишлари амалга ошади. Шу сабабли полиакриламид гели асосида амалга оширилувчи электрофорез жараёнида поғонали шакл кўриниши юзага келади. Некроз жараёнида ДНК занжирининг тартибсиз тарздаги узилишлари натижасида фрагментларнинг ўлчамлари турли хиллиги кузатилади ва ўз навбатида электрофорезграммада ўзига хос ювилишга учраган доғлар кузатилади. ДНК занжири- нинг фрагментларга ажралиши ҳодисаси апоптоз жараёнида кўп ҳолатларда кузати- лувчи жараён ҳисобланади, бироқ бу ҳолат апоптоз жараёни амалга ошишида ажралмас таркибий қисм сифатида қайд қилинмаган. Апоптознинг турли хил вариант- ларга эга бўлиш, афтидан жараённинг биокимёвий хусусиятлари билан изоҳланиши мумкинлиги таъкидланган. Ҳужайраларнинг нобуд бўлиши дастурининг ишга тушиши учун дастлабки, эрта босқичлардаги организм онтогенезида айрим янги оқсил молекулалари синтезланиши талаб қилинади, шунингдек бошқа ҳолатларда эса бу кўринишдаги ҳолат қайд қилинмаган. Ва ниҳоят айтиш мумкинки, ҳужайрада оқсил- лар синтези жараёнининг тўхтатилиши муҳим хусусиятлардан бири ҳисобланади. Ҳозирги вақтда ҳужайраларда ядродан ташқарида амалга ошувчи апоптоз жараёни механизмлари нисбатан батафсил ўрганилган ва маълум даражада билимлар тўпланган. Жумладан, опоптоз жараёнининг амалга ошишида морфологик жиҳатдан ҳужайрада цитосклет таркибидаги оқсил молекулаларининг иштироки алоҳида аҳамиятга эга ҳисобланиши таъкидланган. Апоптоз механизми ҳақида замонавий тасаввурлар. Америкалик олимлар мусулмонлар рўзасининг фойдали эканлигини тасдиқлашди Улар инсон ва бошқа сут эмизувчилар умрининг давомийлиги ва очлик ўртасидаги боғлиқликни тушунтириб берувчи ҳужайра механизмини очишга муваффақ бўлиш- ди. Ислом дини рамазон ойида кундуз куни емоқ ва ичмоқдан тийилишни амр қилади. Олим David Sinclair ва унинг ҳамкасблари аниқлашича, очлик вақтида ҳужайра ҳаётини узайтирувчи SIRT3 ва SIRT4 генлари активлашади. Балким, бу маълумотни қаришга боғлиқ бўлган касалликлар давосида дори яратиш учун фойда- ланса бўлар. Ҳужайраларда энергетик алмашинув учун митохондриялар жавоб беради. Бунгача олимлар митохондриялар иши организм ҳаёти давомийлигига боғлиқ эканлигини тахмин қилишар эди. Митохондриялар камайганда ҳужайра заифлашиб қолади, унда апоптоз бошланади, яъни ўзини ўзи парчалаш программаси ишга тушади. Апоптоз бошланишига митохондрияларда, ҳужайра ядросида ва цитоплазмада НАД+ сони камайиши сигнал бўлиб хизмат қилади. 48 соат давомида оч қолдирилган лаборатор хайвонлар устида ўтқазилган эксперимент давомида шу нарса аниқландики, кемирувчилар организмида бу вақт давомида цитоплазмада НАД+ синтезини ишга тушурувчи Nampt оқсили активлашади, бу эса ўз навбатида SIRT3 ва SIRT4 генлари билан кодланадиган ферментлар синтезини ошишига олиб келади. Бу ферментлар митохондриялар ишига ва ҳужайра энергетик алмашинувига ижобий таъсир қилади, яъни ҳужайранинг қаришини секинлаштиради ва апоптознинг олдини олади. “Агар SIRT3 ва SIRT4 ни стимуллаб турадиган митохондрияларда юқори концентрацияда НАД+ ни ушлаб туриш имконияти бўлганда эди, у холда ҳужайра маълум бир муддат бошқа ҳеч нарсага муҳтож бўлмас эди” – деб тушунтиришади изланиш муаллиф- лари. Бу ҳолатни улар митохондриал оазис гипотезаси деб аташди. Айтайлик, митохондриялардаги НАД+ концентрациясига, шунингдек SIRT3 ва SIRT4 га хам таъсир қилиши мумкин бўлган шундай бир молекула бор. Шундай молекулани яратиб умрнинг давомийлигини сезиларли узайтириш мумкин. Очлик организмнинг ёшаришига ва умрнинг узайишига сабаб бўлиши мумкин деган тахминлар бор. Доктор Кристиан Льювенбург бошчилигидаги Флорида университети олимлари таъкидлашича, озиқ моддаларининг организмга етарлича тушиб турмаслиги ва давомий холда ҳужайраларга чекланган миқдорда таъминланиши ўз навбатида уларнинг хаётини узайтиради. Бу ҳолат ҳужайрачи аутофагияси фаоллашиши, яъни жароҳатланган митохондриялар ва бошқа ҳужайра структураларининг парчаланиши ва қайта ишланиши орқали юз беради. Кейинчалик улар ҳаёт фаолиятини таъминлаш учун янги ҳосил қилувчи ҳужайра материали сифатида ишлатилиши мумкин. Ёш ҳужайралар эса ўз навбатида эски ҳужайралардан қолган жароҳат- ланган структураларни тез қайта ишлаш ва уларни янги органеллалар қуриш ёки энергетик заҳирани тўлдириш учун ишлатиш қобилиятига эга. Афсуски, ҳужайралар қариган сари бу хусусиятини йўқотади, ва бу жароҳатланган органеллалар йиғилишига ва бутун организмнинг қаришига олиб келади. Ҳайвонларда ўтказилган экспериментлар шуни кўрсатдики, очлик қари ҳайвонлар юрак ҳужайраларининг ўз ўзини тозалаш қобилиятини 120% га оширди ва ёш ҳайвонлар ҳужайраларига деярли таъсир қилмади. Шунингдек аниқландики, секин бўлинувчи ёки бўлинмайдиган қари ҳужайра- ларнинг деформацияланган мембраналари эндоген озиқланишда ёш ҳайвонлар ҳужайраларининг шаклига ўхшаш шаклга киради. Яъни қуруқ очлик вақтида ҳужайра ҳимоясининг тикланиш жараёнлари кечади. Тез бўлинувчи ҳужайралар- нинг бўлиниш жараёни бу пайтда секинлашади. Айни вақтда ферментатив тизимнинг қайта қурилиши эфферент ҳужайраларнинг (нерв охирлари) рецептор аппарати кучайишини таъминлайди, ва бу ана шу рецепторлар (хеморецепторлар) ферментлари ҳолатининг сифати яхшиланиши хисобига бўлади. Бу ферментлар ҳужайра мембраналарида жойлашган ва ҳимоя функциясини ҳужайрачи цАМФ нуклеотидини активлаштириши орқали кучайтириш қобилиятига эга. Шундай қилиб қуруқ очликда ҳужайралар ҳимоя функциясининг комплекс тикланиши ва цАМФ тизими кучайиши таъминланади. Очликда ҳужайралар генетик аппарати янгиланиши ҳисобига янги ўзак ҳужайралар пайдо бўлади, баъзи аъзоларда эса қўшимчалари пайдо бўлади. Қари, жароҳатланган ҳужайралар йўқотилиши ва янги ўзак ҳужайраларнинг пайдо бўлиши оқибатида организм аъзолари ва тўқималари анча ёшаради. Шуни эслатиб қўймоқчиманки, Ислом дини Рамазон ойи мобайнида кундузи емоқ ва ичмоқдан тийилишга амр қилади, яъни қисқа муддатли қуруқ очлик бўлади. Апоптоз жараёнида митохондрияларнинг роли Апоптоз – ҳужайранинг генетик дастурлаштирилган ўлими ҳисобланади. Биоорганизмларнинг ўлими – дастурлаштирилган бўлиб, табиий қонуниятлар асосида амалга ошади. Апоптоз жараёни ҳужайранинг ноқулай ҳаёт шароитини англатувчи тасодифий ўлими – некроз жараёнидан кескин фарқланувчи жараён ҳисобланади. Апоптоз жараёни одатда қатъий тартиб асосида амалга ошади. Апоптозда кислород етишмовчилиги ва эркин радикалларнинг ортиқча миқдорда хосил бўлиши асосий сабаб сифатида кўрсатилади. Кислород етишмовчилиги шароитида митохондриялар нафақат тирик ҳужайраларда, балки алоҳида ажратиб олинган ҳолатда ҳам нобуд бўлиши аниқланган. Агар каламуш жигари ёки буйрагидан митохондрияларни ажратиб олиб, керакли муҳит таъминланадиган физиологик эритмага жойлаштирилса, уларда «нафас олиш» жараёни кузатилади (кислород истеъмоли орқали субстратлар оксидланиши амалга ошади) ва АТФ синтези юз беради. Бундан ташқари митохондриялар атроф эритма муҳитидан Са2+ ва фосфат ионларини боғлаб олиши ва уларни ички қисмида йиғиш хусусиятини сақлаб қолади. Агар митохондриялар кислород бўлмаган муҳитга жойлаштирилса, у ҳолда бу ҳаётий жараёнлар аста-секин сусайиб боради (бироқ барчаси ҳам эмас). Афтидан, митохондриялар муҳитда бироз миқдорда Са2+ ионлари мавжуд бўлсагина гипоксия таъсирида бузилишга учрайди. Муҳитда кислород бўлган ҳолатда инкубация муҳитида бироз Са2+ ионлари бўлса хам ёки бўлмаган ҳолатда хам унга боғлиқ бўлмаган тарзда бузилишга учрамайди. Митохондрия мембранаси ички томонида фосфолипаза А2 ферменти мавжуд бўлади, бу фермент мембрана фосфолипидларини парчалайди ва мембрана ионлар учун сингдирувчан бўлиб қолади. Фосфолипаза А2 митохондрия мембранаси ички томо- нида эмас, балки мембрана ташқи томонида Са2+ ионлари мавжуд шароитдагина фаоллашади. Фосфолипаза таъсирида фосфолипидларнинг гидролизланиши мито- хондрия мембранасидаги емирилиш жараёнини бошлаб беради. Емирилишга учраган митохондрия кислород истеъмоли хусусиятини сақлаб қолсада, мембрана потенциалини барқарор ҳолатда ушлаб тура олиш хусусиятини йўқота бошлайди ва шу сабабли мембрана ички томонида Са2+ ионларини ушлаб қола олмайди, шунинг- дек АТФ синтези қобилиятини йўқотади, бу кўринишдаги митохондрияларни деярли ўлган деб қараш мумкин ва бу даражада емирилишга учраган митохондрия- ларга эга ҳужайралар ҳам энди ўлимга маҳкум ҳужайралар ҳисобланади. Кислород етишмовчилиги шароитида ҳужайрада энергия (АТФ) етишмовчилиги бутун ҳалқасимон жараёнларда амалга ошиши мумкин. Энергия танқислиги натижасида дастлаб ҳужайрадан Са2+ ва Na+ ионларини ташқарига чиқариб юбориш вазифасини бажарувчи ион ташиш насослари ишдан чиқади, натижада эса ўз-ўзидан маълумки ҳужайранинг ички қисмида Са2+ ионларининг миқдори ортиб боради. Бу ҳолат эса бевосита мембранада жойлашган фосфолипазалар фаоллигини ошириб юборади, бу жараён митохондрия мембраналарининг ион сингдирувчанлиги қиймати ортиши билан биргаликда амалга ошади ва бу ҳолат (қисман митохондрия бўкишида иштирок этиши мумкин) мембрананнинг тўсиқ сифатидаги функцияси ишдан чиқишига сабаб бўлади. Бу эса митохондриянинг бутун ҳалқасимон жараён- лар давомида АТФ шаклидаги энергияни кам синтезлашидан (ёки умуман синтез- ламаслигидан) далолат беради. Агар ҳужайра бу ҳолатдан чиқиб кета олмаса табиийки у ўлимга махкум ҳисобланади. Апоптик сигналнинг узатилиш йўллари Апотоз ривожланишида сигналнинг узатилиш йўллари 3 та босқичда амалга ошади – индуктор, эффектор ва деградация босқичлари. Индукция босқичида сигналнинг рецепцияси ва унинг узатилиш бошланғич даври амалга ошади. Эффектор босқичида каспаза фаоллашади. Бу жараён ҳужайрада қайтмас ҳолатдаги жараёнларни бошлаб беради. Деградация босқичида ҳужайранинг дастурлаштирилган ўлими амалга ошади. Апоптозда сигнал узатилишида индукция босқичи иккига бўлинади: рецепторга боғлиқ давр – бунда ташқи омилларнинг махсус мембрана рецепторларига таъсири амалга ошади, митохонрия даражасидаги амалга ошувчи давр – бунда ҳужайра ички сигнал узатилиш жараёнлари амалга ошади. Апоптозда сигнал узатилишда индукция босқичининг рецепция механизмлари батафсил ўрганилган. Апоптоз жараёнини ташқи омиллар таъсирини қабул қилган ҳолатда бошлаб берувчи рецепторлар ўлим рецепторлари (Death Receptor – DR) деб аталади. Бу рецепторларнинг ўзига хос тузилиши ҳужайра ички томонида «ўлим» домени (Death Domain – DD) соҳасига эга ҳисобланиши ҳисобланади. Бу домен соҳанинг фаоллашиши ҳужайра ички қисмида апоптозга олиб келувчи сингал узатилишини бошлаб беради. DR ўлим рецепторлари 6 та тури тавсифланган – Fas (Аро-1 ёки CD95), ФНО-Р1 (р55 ёки СD120а), (TRAIL-R1/DR4, TRAIL-R2/DR5, Apo-2/TRICK2/KILLER, LTpR, CAR1 ва DR6). Апоптоз ҳужайрада аутокрин ёки паракрин механизм асосида амалга ошади. Апоптозга олиб келувчи иккинчи йўл митохондрия билан боғлиқ ҳисобланади. Бу ҳужайра ички сигнал узатилиши механизмлари орқали амалга ошади. Бу кўринишдаги сигналларга – ўсиш омили етишмовчилиги, гормонлар ва цито- кининлар киритилади. Шунингдек, радиация, гипоксия, гипотермия, вирусли инва- зия ва эркин радикаллар ҳам ҳужайра ички апоптозга олиб келувчи сигналлар хисобланади. Сут эмизувчилар ҳужайраларида апотозда сигнал узатилишнинг асосий йўллари. Бир ҳужайрали организмларда феноптоз Феноптоз – дастурлаштирилган ўлим назарияси XIX аср 80 – йилларида Август Вейсман томонидан яратилган. Бир ҳужайрали организмларда феноптоз жараёни батафсил ўрганилган. Ичак таёқ- часида генетик дефектга эга бўлганда популяция ичида нобуд бўлиши, феноптоз ҳисобланиб, бу – умумий популяцияга зарар келтирмаслик маъносида фойдали ҳисобланади. Пенициллин билан зарарланган пневмококк ҳаётини давом эттириши ҳавфлилиги сабабли нобуд бўлиши реакцияси унинг учун нисбатан фойдали ҳисоб- ланиши таъкидланади. Феноптозни оддий қилиб тушинтирадиган бўлсак, «жиддий хатога йўл қўйгандан кўра ўлим афзал» кўринишидаги биологик организмларнинг «самурайлар қонуни» дан ташкил топган. Барча тирик тизимларда, содда ҳайвон- лардан тортиб юксак организимлар ва ҳатто ҳужайра органеллалари бутун тизим учун унинг мавжудлиги сезиларли даражада ҳавф туғдирган ҳолатда ўз ҳаётчан- лигини тугаллаш хусусиятига эга ҳисобланади. Ичак таёқчасининг бактериофаг билан зарарланишида бактериофак тинимсиз равишда кўпайиши ва бошқа ҳужайраларни хам нобуд қилиши ҳолати юзага келади. Ушбу ҳолатда зарарланган ичак таёқчасининг ҳаётини тугаллаши бутун тизим учун фавқулотда зарурий ҳолат сифатида ифодаланади. Фаг билан зарарланган ичак таёқчасида жавоб реакцияси тарзидаги ўз – ўзини нобуд қилувчи «жаллод – оқсил» молекуласи синтезланиши дастури ишга тушади. Бу типдаги 3 та оқсил молекуласи ўрганилган бўлиб, улардан бири фаг билан зарарланиш ҳолатида ҳужайра мембранасида тирқиш хосил қилади ва бу тирқишдан ҳужайра ички қисмидан деярли барча қуйи молекуляр моддалар оқиб чиқиб кетади ва натижада ҳужайра нобуд бўлади. Иккинчи оқсил молекуласи эса оқсил синтези тизимида Tu элонгация омилини ёки лизин транспорт РНК ни парчалайди ва оқсил синтези тугалланади. Натижада ичак таёқчаси нобуд бўлади. Бу кўринишдаги фаг билан зарарланган микроорганизмнинг дастурлаштирилган ўлими ўз навбатида бутун тизим учун фойдали ҳисобланади. Феноптоз жараёни ачитқиларда, тетрахименда хам ўрганилган. Кўп ҳужайрали организмларда феноптоз Феноптоз жараёни кўп ҳужайралиларда хам батафсил ўрганилган. Масалан, кўпгина биологик турлар бир маротаба кўпайиш хусусиятини намоён қилади ва кейин нобуд бўлади. Баъзи турларда уруғлангандан кейин эркак индивид- лар ўлимга маҳкум қилинади. Айрим ҳашарот турларида вояга етган босқичида оғиз аппарати мавжуд бўлмайди ва кўпайишдан кейин улар нобуд бўлади. Adactylidium каналари онаси танасидан уни ёриб чиқади ва натижада она организм нобуд бўлади. Айрим ўргимчакларда уруғланишдан кейин зудлик билан урғочи организмида ҳулқ – атвор хусусияти гормонал ўзгаришга учрайди ва ўлчамлари сезиларли даражада кичик бўлган эркак индивидни истеъмол қилиб қўяди. Айрим кальмар турлари спермасини урғочиси танасига жойлаштирганидан кейин ўша заҳоти нобуд бўлади. Бамбук дарахти 10-15 йил яшади, гуллайди ва уруғлари етилгандан кейин нобуд бўлади. Балиқ турлари хам урчиш мавсумида тухум қўйгандан кейин ёппасига нобуд бўлиши кузатилади. Бунда балиқ организмида урчишдан кейин стероид гормонлар миқдори ортиши уни нобуд бўлишига олиб келади. Юқорида келтирилган барча ҳолатлар эволюция давомида ривожланган, дастурлаштирилган ўлим ҳисобланиб, бу ҳолатларнинг барчаси дастурлаштирилган ўлим асосида юз бериб, умумий олганда популяция учун фойдали ҳисобланади. Масалан, уруғлантиргандан кейин авлод яшовчанлигини таъминланиши учун озуқа ва ареал муҳим ўрин тутади ва шу нуқтаи назардан ўз вазифасини бажариб бўлган эркак индивиднинг хаёти давом этиши популяция учун маънога эга эмас. Митоптоз Митоптоз митохондрияларнинг дастурлаштирилган ўлими ҳисобланади. Турли хил бузувчи таъсирлар натижасида, жумладан кислород етишмов- чилиги шароитида ҳужайрада емирилиш жараёнларида доимий равишда митохон- дрия ҳажмининг ортиши кузатилиб, бу ҳодиса митохондрияниг бўкиши атамаси билан ифодаланади. Ҳозирги вақтда митохондрия мембранасининг фосфолипаза А2 ферменти таъсирида емирилишидан кейин митохондриянинг бўкиши механизмлари батафсил ўрганилган. Фосфолипидларнинг қисман парчаланиши натижасида митохондрия мембранасида липид қўшқаватида шаклланувчи ҳолат турли даражадаги дефектлар юзага келади (мембранада унча катта ўлчамда бўлмаган поралар (тирқишлар) хосил бўлади), ўз навбатида бу поралар орқали митохондрия ички қисмига атроф муҳитдага эритмадан турли хил катионлар кириши жадаллашади. Бунда дастлабки босқичда фосфолипаза таъсирида юзага келган поралардан фақат катионлар ўтиши мумкинлиги кузатилган (биринчи ўринда К+ ионлари). Меъёрий ҳолатдаги (интакт, ёки зарарланмаган) митохондрияларда кислород ва субстратлар мавжуд шароитда энергиялашув жараёни амалга ошади, яъни ички мембрана томонлари ўртасида электр потенциаллар фарқи ва рН қиймати фарқланишлари юзага келади. Бу ҳолат бевосита митохондрия нафас занжири орқали электронлар таши- лишининг митохондрия матрискидан ташқи томонга ташилиши билан биргаликда амалга ошади. Фосфолипаза А2 ферменти таъсирида емирилган митохондрияларда ички мембрана катионларга нисбатан ўтказувчан хусусиятга эга бўлади, бунда матрискда ҳаракатчан электр майдон йиғилиши давом этади. Бир ватқнинг ўзида фосфат йиғилиши жараёни хам амалга ошади (рН қиймати фарқи асосида). Катионлар ва фосфат йиғилиши таъсирида осмотик босимнинг ортиши митохон- дриянинг ички қисмига сув кириши кучайиши ва унинг бўкишига олиб келади. Бўкиш таъсирида мембрананининг ташқи мембранаси емирилиши ва натижада эса митохондрия ички мембрана қисмларининг ташқи муҳитга очилиб қолиши юз бериши мумкин. Митохондрия ички мембранаси таранглашиши натижасида унинг сингдирувчанлик қиймати ортиши ва оқибатда митохондрияда АТФ синтезлаш хусусиятининг якуний ҳолатда издан чиқиши, Са2+ ионларининг йиғилиб қолиши кузатилади. Ушбу кўринишда митохондрия мембранасининг осмотик таранглашиши органелланинг бўкиши билан боғлиқ бўлиб, бу ҳолат митохондрия мембранаси емирилиши оқибатида юзага келиши таҳмин қилинади. Организм учун кислород миқдорининг меъёрий даражадан ортиб кетиши хам яхши оқибатларга олиб келмайди. Бу кўринишдаги ҳолат юз берганда эркин радикаларнинг хосил бўлиши натижасида ҳужайра структуралари емирилиши амалга ошади. Организмда эркин радикалларнинг хосил бўлиши ва липидларнинг перокисли оксидланиш жараёни кучайиши (баъзан бу жараён оксидатив стресс деб аталади) нафақат кислород миқдори ортиб кетган ҳолатларда, балки бир қатор бошқа сабаблар асосида хам юзага келиши мумкинлиги таъкидланган. Шундай қилиб оксидатив стресс таъсирида биологик мембраналар хусусиятлари ва ҳужайра функциясида бузилиши юз беради. Липидларнинг перекисли оксидланиш нисбатан учта бевосита таъсир натижасида юз бериш ҳолатларидаги натижалари бўйича кўпроқ ўрганилган. Биринчи ҳолат – липидларнинг перекисли оксидланиши мембрана оқсиллари таркибида тиол (сульфигидрил) гуруҳларнинг оксидланиш тарзида амалга ошади. Масалан, кўз гавҳарида липидларнинг перекисли оксидланиши, оқсил агрегатларининг ҳосил бўлиши таъсирида кўз гавҳарининг хиралашиши юз беради. Бу жараён натижасида одам организмида катаракта каби патологиялар ривожлани- ши юз беради. Тиол гуруҳларининг оксидланиши митохондрия ва ҳужайранинг бошқа мембрана қисмларида турли хил дефектлар юзага келишига сабаб бўлади. Мембранада электр потенциаллар фарқланиши асосида поралар орқали ҳужайрага Na+ ионларини кириши кучаяди ёки митохондрия мембранаси орқали К+ ионлари кириши фаоллашади. Натижада эса ҳужайра ички қисмида ва митохондрия ички қисмида осмотик босим ортади, митохондрия бўкиши амалга ошади. Бу жараёнлар таъсирида эса мембранада кейинги емирилишлар юз беради. Ҳужайра патологиясида фаол марказ соҳасида тиол гуруҳлари мавжуд бўлган Ca2+-АТФаза фаоллигида юзага келувчи ўзгаришлар сезиларли даражада аҳамиятга эга ҳисобланади. Ca2+-АТФаза инактивацияси натижасида Са2+ ионларининг ҳужайрадан ташқи муҳитга «чиқариб ташланиши» амалга ошади ва бир вақтнинг ўзида ҳужайрага Са2+ ионларининг кириш жараёни хам кучаяди. Бу жараён ҳужайра ички қисмида Са2+ ионлари концентрациясининг ортиб кетиши ва ҳужайранинг емирилиши билан давом этади. Иккинчи ҳолат – липидларнинг перекисли оксидланиши натижасида хосил бўлувчи моддаларнинг бевосита мембрана липид қўш қаватида ион сингдирувчанлик хусу- сиятининг ортишига сабаб бўлиши билан боғлиқ ҳисобланади. Ушбу кўринишда липидларнинг перекисли оксидланиш жараёни махсулотлари мембрана липид фазасини водород ва кальций ионлари учун ўтказувчанлик хусусияти ортишига олиб келади. Бу жараёнлар натижасида АТФ синтези хусусияти йўқолади ва ҳужайра энергия танқислиги ҳолатига тушиб қолади. Бир вақтнинг ўзида ҳужайра цито- плазмада Са2+ ионлари концентрацияси ўзгаришлари натижасида ҳужайра ички структураларида жиддий ўзгаришлар амалга ошади. Учинчи ҳолат – (балки бу энг муҳими ҳисобланиши хам мумкин) липидларнинг перекисли оксидланишида липид қўш қаватининг барқарорлик хусусияти сусайиши ҳисобланади, бунда мембранада ҳосил бўлувчи электр потенциаллар фарқи таъсирида мембранада электр ўзгаришлари юз беради. Алоҳида ажратилган ҳолатдаги митохондрияларда амалга оширилувчи тажрибаларда биз мембрананинг ионларга нисбатан танлаб ўтказувчанлик тўсиқ функциясининг бузилишининг учта сабабини биламиз: 1) фосфолипазалар таъсири; 2) осмотик босим таъсирида мембарананинг тортилиши; 3) мембрана липидларининг перекисли оксидланиши. Суъний липид мембраналари билан ўтказилган тажрибаларда кузатилишича, бу кўринишдаги сабаблар афтидан мембрананинг ўтказувчанлиги кескин ортишида мембрана сиртида поликатион ва полианионларнинг, масалан антибиотиклар, поли- пептидлар ва оқсиллар кабиларнинг адсорбцион йиғилиши таъсирида юз бериши мумкинлиги таъкидланган. Ушбу кўринишда алоҳида ажратиб олинган ҳужайраларнинг (масалан эритроцитларда), митохондриялар, фосфолипид везикулалар (липосомалар), ясси қўш қаватли липид мембраналар (ҚЛМ) ва бошқа модел объектлар емирилишига турли хил емирувчи омилларнинг таъсирини ўрганиш давомида аниқланишича, якуний ҳолатда тўтртта асосий жараён қайд қилинади ва мембранада липид қаватининг тўсиқ сифатидаги функцияси ишдан чиқади (ўз навбатида мембрана функцияси бузилади) ҳамда патологик ҳолат қайд қилинади: - липидларнинг перекисли оксидланиши; - мембрана фосфолипаза ферментларининг таъсири; - мембрананинг механик (осмотик) таранглашиши. - поликатион ёки полианионларнинг адсорбцияланиши. Табиийки савол туғилади, бу агентларнинг барчаси ҳар бир ўз-ўзича ёки якуний равишда таъсири орқали мембрана тўсиқ функцияси издан чиқишига ўз ҳиссасини қўшадими? Ҳозир айтиш мумкинки фанда иккинчи таҳминни исботловчи маълумотлар мавжуд. Митохондрияга сигнал узатилиш механизми Апоптоз жараёнида митохондрияда сигнал узатилиш механизмларида митохондрия мемраналари оралиғи бўшлиғида ажралувчи иккита гуруҳдаги омиллар ажратилиб кўрсатилади. Бунда биринчи гуруҳга прооапоптик таъсир хусусиятига эга бўлган ва каспазага боғлиқ апоптозни юзага келтирувчи йўлни бошлаб берувчи оқсиллар киритилади. Бу гуруҳга – цитохром С, Smac/DIABLO омили ва HtrA2/Omi серин протеаза кабилар киритилади. Ажратилган цитохром С APAF-1 омили билан боғланади ва кластеризация жараёни амалга ошади, ўз навбатида каспаза – 9 фаоллашади. Цитохром С билан APAF-1 оқсили ҳамда каспаза – 9 биргаликда комплекс ҳолида апоптосома деб аталади. Митохондрияда опотик сигнал узатилишида Smac/DIABLO ва HtrA2/Omi кабиларнинг проапоптик функцияси IAP синфига кирувчи апоптоз жараёнини сусайтириб турувчи оқсиллар фаоллигини ингибирлаши билан боғлиқ ҳисобланади. Иккинчи гуруҳга киритилувчи оқсиллар – AIF (Apoptosis Inducing Factor), эдонуклеаза G ва CAD (Caspase Activated DNAse) кабилардан ташкил топган. Бу оқсиллар ҳужайрада апоптознинг нисбатан кечки босқичларида, ҳужайра ўлимга тайёрланишида фаоллашади. Митохонрияда хосил бўлган AIF оқсили ва эндо- нуклеза G ядро мембранаси орқали кириб, ДНК молекуласини 180-200 жуфт нуклео- тидлар ўлчамидаги қисмлар бўйлаб узади. CAD оқсили эса каспаза – 3 ни парча- лайди ва хроматин конденсациясини вужудга келтиради. Қаришда сигнал узатилиш механизми Организмнинг қариш феномени дастлаб феноптоз назарияси асосчиси А. Вейсман томонидан 1881 йилда олға сурилган бўлиб, кўп ҳужайрали организмларда «табиий қариш» жараёни табиий танланишнинг ҳужайра даражадасидаги ифодаланиши тарзида кўрсатилади. Вейсман организмда соматик ҳужайралари ҳаёти чекланган муддатга дастурлаштирилганлигини қайд қилиб ўтади. Бу В.П.Скулачев томонидан асосланган ҳужайранинг дастурлаштирилган ўлими – апоптозга ўхшаш ҳисобланади. А.Каррель томонидан Вейсман назарияси тажрибаларда синаб кўрилган, бунда товуқ миокарди парчаси ажратиб олиниб озуқа муҳитига экилган ва ўстирилган. Бунда фибробластлар бўлинишии юзага келган. Маълум вақтдан кейин ўсган фибробластлар ажратиб олиниб алоҳида экилган ва жараён узоқ вақт давомида такрорлаган ва фибробластларниг бўлиниши ва ўсиши давом этиши қайд қилинган. Агар фибробластлар ўстирилиши битта жойда қолдирилса, маълум вақтдан кейин улар ўз ҳаётчанлигини тугаллаши аниқланган. Бу кўплаб тақиқотларда тасдиқ- ланган. 1961 йилда Л.Хейфлик ва П.Мурхед одам эмбриони фибробластлари устида тажриба ўтказишган. Улар алоҳида ҳужайраларни озуқа муҳитига экишган. Бунда такрорий экишларда фибробластлар бўлиниши давом этиши, экишлар такрорлан- маганда эса маълум вақт ўтгандан кейин улар нобуд бўлиши кузатилган. Бунда соматик ҳужайраларнинг чегаравий бўлинишлари сони – «Хейфлик лимити» тушунчаси билан тавсифланган. Бунда кўп ҳужайрали организмларда ҳужайраларнинг бўлинишлари сони дастурлаштирилган ҳолатда амалга ошиши қайд қилинган ва организмнинг қариши дастурлаштирилган ўлим тарзида амалга ошиши таъкидланган. Оловников А.М. томонидан 1971 йилда қариш жараёнида сигнал узатилиши меха- низмлари назарияси аниқланган, бунга кўра, Хейфлик лимити асослаб берилган, яъни эукариот ҳужайранинг ҳар бир бўлиниши давомида хромосома ўлчамлари маълум даражада қисқаради. Хромосомада муҳим аҳамиятга эга ҳисобланган қисмлар – теломерлар мавжуд ҳисобланади, бу соҳа хромосомалар ҳар бир бўлиниб кўпайганда қисқариб боради. Ва маълум вақт давомида соматик ҳужайралар бўлиниши чегарасида (Хейфлик лимити) бу соҳа максимал қисқаради ва ҳужайра нобуд бўлишга маҳкум ҳисобланади. А.М.Оловников томонидан бактерияларнинг «қаримаслиги» уларда ҳалқасимон ДНК мавжудлиги билан изоҳланган. 1998 йилда Хейфлик лимитини теломераза механизми асосида амалга ошиши тажриба йўли билан тасдиқланган. Апоптоз жараёни бошқарилиши издан чиқиши билан боғлиқ касалликлар Организмда апоптоз жараёни ҳужайраларнинг меъёрий бошқарилиши, гомеостази таъминланишида муҳим аҳамиятга эга ҳисобланиб, ҳужайраларнинг тўқималарда доимий сонда бўлиши, уларнинг дифференциацияси ва патологик ҳолатларда, жароҳатланишлар давомида тартибга келтирилишини таъминлайди. Сўзсиз равишда, организм тўқималари ҳужайраларида апоптоз жараёнининг меёрий амалга ошиши бузилиш бевосита турли хил касалликларга олиб келади, бунда ушбу тизим бузилишлари ҳужайралар ҳаётчанлигининг турли хил қисмларида зарарланиш ва нобуд бўлиш қийматини салбий йўналишда боришига олиб келади. Бир қатор патологиялар патогенези давомида апоптоз жараёни даражасида содир бўлувчи ўзгаришлар асосий ўринда туради. Масалан, апоптоз жараёни жадаллиги сусайиши билан боғлиқ бўлган автоиммун касаллигида оилавий ҳолатда намоён бўлувчи аутоиммун лимфопролиферация синдроми юз беради. Ушбу патологияда Fas етишмовчилиги марказий ўринда туради. Апоптоз жараёни бузилиш билан боғлиқ патологияларга – ревматоид артрит, Бечет синдроми ва қизғиш тери сили каби касалликларини кўрсатиб ўтиш мумкин. Апоптоз жараёни фаоллигининг сусайиши антиапоптик оқсиллар фаоллиги ўзгаришлари натижасида келиб чиқиши мумкин. Лейкоз ва айрим ўсма касалликларида р53 генида мутация рўй бериши аниқланган. Ҳужайраларда bcl-2 ва c-myc генларининг ҳаддан ортиқ даражада экспрессияси натижасида ўсма трансформацияси билан боғлиқ касаллик келиб чиқиши аниқланган. Ўз навбатида, апоптоз жараёнинг фаоллиги ортиб кетиши хам ҳужайралар сон миқдорида танқислик ҳолатига олиб келади. Бу кўринишда рўй берувчи патологияларга туғма ногиронлик, қуён лаб, бўри жағ каби патологик ҳолатларни мисол сифатида кўрсатиб ўтиш мумкин. Бошқа бир мисол – бу қон тизими билан боғлиқ касалликлар бўлиб, қон таркибида ҳужайра элементлари миқдорининг танқислиги (цитопения), миелодисплазия, Fe-, фолат- ва В12 етишмаслиги билан боғлиқ анемия, тромбопения кабиларни кўрсатиб ўтиш мумкин. Қон таркибининг зарарланишида (сепсис) иммун тизими ҳужайраларида амалга ошувчи апоптозда қон таркибида ўсма некрози омилининг (ФНО-α) ортиб кетиши кузатилади, бошқа бир ҳолатда эса турли хил токсинлар ва суперантигенлар миқдори ошиши кузатилади. ОИТС касаллигида апоптоз CD4 билан таъсирлашувчи gp 120 тизими ишга тушиши қайд қилинади. Апоптоз жараёни некроз жараёни билан биргаликда бир қатор нейродегенератив касалликларда – Альцгеймер, ёнлама амиотрофик склероз, Гентингтон синдроми, мускул атрофияси каби патологияларда марказий патогенетик механизмлардан бирини ташкил қилади. Нейронлар ва миоцитларнинг апоптоз жараёни таъсирида нобуд бўлиши варианти бевосита инсульт ва инфаркт касалликларининг бошланғич босқичларида, жигар ҳужайраларининг этанолдан зарарланишида ва бошқа токсик бирикмалар тасиридаги зарарланишларда қайд қилинади.