KSENOBIOTIKLAR METABOLIZMI VA TA’SIR MEXANIZMI

Yuklangan vaqt

2024-04-20

Yuklab olishlar soni

1

Sahifalar soni

5

Faytl hajmi

30,9 KB


Ilmiybaza.uz KSENOBIOTIKLAR METABOLIZMI VA TA’SIR MEXANIZMI Har qanday dori moddasi organizm kimyoviy jarayonlariga ta’sir etib, fermentlar faolligini o‘zgartiradi, bu esa dori mod- dasining ta’sir samarasini baholash va asoslab berishda, tur- li patologik holatlardagi nojo‘ya yoki aks ta’sirini tushuntirishda muhim ahamiyatga ega. Dori moddalari organizmga nisbatan yot (begona-ksenobiotiklar) va tabiiy bo‘lgan (autobiogen) moddalar- ga bo‘linadi. Tabiiy moddalar organizmda doimo mavjud bo‘lgan- ligi sababli undagi biokimyoviy jarayonlarda bevotsita ishtirok etadi. Ksenobiotiklar, odatda, organizmda uchramaydigan y'oki juda kam miqdorda bo‘lgan moddalar bo‘lib, sintetik yo‘l bilan yoki boshqa organizmlardan olingan birikmalardir. Organizmda dori moddalari qon tarkibidagi har xil biologik birikmalar bilan bog‘langan yoki erkin holda tarqalishi «minikin. Erkin holdagi dori votsitalarini to‘qimalarga kirishi oson kechadi. Qon oqsillari bilan bog‘langanlari esa qonda uzoq vaqt saqlanib, ta’sir qilish muddati ham davomliroq bo‘ladi. Dori moddalarining qondagi konsentratsiyasi doimo o‘zgarib turadi. Uning miqdori qondan to‘qima shirasiga o‘tishi, buyraklarda filtrlanishi, o‘t suyuqligi, ter, ko‘krak suti, nafas chiqarish yo‘li bilan ajralishi natijasida kamayib borsa, ichakdan qayta so‘rilishi, buyrakda reabsorbsiyalanishi oqibatida ortib boradi. Organizmda dori moddasining kimyoviy tuzilishini o‘zgari- shiga metabolizm yoki biotransformatsiya deb ataladi. Metabo- lizm natijasida dori molekulalari Ilmiybaza.uz KSENOBIOTIKLAR METABOLIZMI VA TA’SIR MEXANIZMI Har qanday dori moddasi organizm kimyoviy jarayonlariga ta’sir etib, fermentlar faolligini o‘zgartiradi, bu esa dori mod- dasining ta’sir samarasini baholash va asoslab berishda, tur- li patologik holatlardagi nojo‘ya yoki aks ta’sirini tushuntirishda muhim ahamiyatga ega. Dori moddalari organizmga nisbatan yot (begona-ksenobiotiklar) va tabiiy bo‘lgan (autobiogen) moddalar- ga bo‘linadi. Tabiiy moddalar organizmda doimo mavjud bo‘lgan- ligi sababli undagi biokimyoviy jarayonlarda bevotsita ishtirok etadi. Ksenobiotiklar, odatda, organizmda uchramaydigan y'oki juda kam miqdorda bo‘lgan moddalar bo‘lib, sintetik yo‘l bilan yoki boshqa organizmlardan olingan birikmalardir. Organizmda dori moddalari qon tarkibidagi har xil biologik birikmalar bilan bog‘langan yoki erkin holda tarqalishi «minikin. Erkin holdagi dori votsitalarini to‘qimalarga kirishi oson kechadi. Qon oqsillari bilan bog‘langanlari esa qonda uzoq vaqt saqlanib, ta’sir qilish muddati ham davomliroq bo‘ladi. Dori moddalarining qondagi konsentratsiyasi doimo o‘zgarib turadi. Uning miqdori qondan to‘qima shirasiga o‘tishi, buyraklarda filtrlanishi, o‘t suyuqligi, ter, ko‘krak suti, nafas chiqarish yo‘li bilan ajralishi natijasida kamayib borsa, ichakdan qayta so‘rilishi, buyrakda reabsorbsiyalanishi oqibatida ortib boradi. Organizmda dori moddasining kimyoviy tuzilishini o‘zgari- shiga metabolizm yoki biotransformatsiya deb ataladi. Metabo- lizm natijasida dori molekulalari Ilmiybaza.uz zaryadini o‘zgarishi ulaming farmakologik xossalarini o‘zgarishiga sabab bo‘ladi va organizmdan chiqib ketishini tezlashtiradi. Organizmda ksenobiotiklar tabiiy bo‘lmagan jarayonlar orqali o‘zgaradi. Biotransformatsiya davomida dori moddalarining faol- ligi ortishi, kamayishi yoki o‘zgarmasligi mumkin. Ksenobiotiklar metabolizimi asosan hujayralar endoplazmatik retikulumi (EPR) dagi fermentlar tizimi yordamida amalga oshiriladi. Ksenobiotiklar metabolizmini quyidagacha ifodalash mum- kin: Ksenobiotik so ‘rilishi Ksenobiotiklar metabolizmi va metabolism unumlari Chiqarish yoki to'planishi Ksenobiotiklar metabolizmi yoki metabolitlarining biologik suyuqliklardagi miqdori ular metabolizmida ishtirok etuvchi fermentlar faolligi va kinetikasini aniqlash orqali o‘rganiladi. Ksenobiotiklar metabolizmi ikki bosqichda kechadi: modifikatsiya (nosintetik) va konyugatsiya (sintetik). Modifikatsiya bosqichida dori moddasining kimyoviy tuzilishida o‘zgarish sodir bo‘lmaydi, lekir» unga qo‘shimcha funksional gurulilar kiritilishi yoki ajralib chiqishi mumkin. Bu bosqichda moddaning eruvchanligi ortadi. Konyugatsiya bosqichida esa hosil bo‘lgan funksional guruhlar fermentlar ishti- rokida organizmdagi biomolekulalar bilan bog‘lanadi. Bunda bir qismi ksenobiotik ikkinchi qismi organizm mole- kulasidan iborat bo‘lgan biomolekula hosil bo‘ladi. Agar kseno- biotik molekulasida funksional guruhlar bo‘lmasa, bu modda konyugatsiyaga uchramaydi, yoki awaldan funksional guruh bo‘lgan bo‘lsa, modifikatsiyaga uchramasdan to‘g‘ridan-to‘g‘ri konyugatsiyalanishi mumkin. Ksenobiotiklarning kimyoviy tuzilishi va ularning fermentlar ta’sirida kechadigan o‘zgarishlari asoslarini bilgan holda dori moddalarining organizmdagi taqdirini avvaldan aytish mumkin. Dori moddalarini organizmning qaysi qismida metabolizm- ga uchrashiga qarab ichak, to‘qimadan tashqari, hujayra metabolizmlariga ajratiladi. Ichak metabolizmi oshqozon-ichak yo‘llaridagi gidrolitik fermentlar yordamida Ilmiybaza.uz zaryadini o‘zgarishi ulaming farmakologik xossalarini o‘zgarishiga sabab bo‘ladi va organizmdan chiqib ketishini tezlashtiradi. Organizmda ksenobiotiklar tabiiy bo‘lmagan jarayonlar orqali o‘zgaradi. Biotransformatsiya davomida dori moddalarining faol- ligi ortishi, kamayishi yoki o‘zgarmasligi mumkin. Ksenobiotiklar metabolizimi asosan hujayralar endoplazmatik retikulumi (EPR) dagi fermentlar tizimi yordamida amalga oshiriladi. Ksenobiotiklar metabolizmini quyidagacha ifodalash mum- kin: Ksenobiotik so ‘rilishi Ksenobiotiklar metabolizmi va metabolism unumlari Chiqarish yoki to'planishi Ksenobiotiklar metabolizmi yoki metabolitlarining biologik suyuqliklardagi miqdori ular metabolizmida ishtirok etuvchi fermentlar faolligi va kinetikasini aniqlash orqali o‘rganiladi. Ksenobiotiklar metabolizmi ikki bosqichda kechadi: modifikatsiya (nosintetik) va konyugatsiya (sintetik). Modifikatsiya bosqichida dori moddasining kimyoviy tuzilishida o‘zgarish sodir bo‘lmaydi, lekir» unga qo‘shimcha funksional gurulilar kiritilishi yoki ajralib chiqishi mumkin. Bu bosqichda moddaning eruvchanligi ortadi. Konyugatsiya bosqichida esa hosil bo‘lgan funksional guruhlar fermentlar ishti- rokida organizmdagi biomolekulalar bilan bog‘lanadi. Bunda bir qismi ksenobiotik ikkinchi qismi organizm mole- kulasidan iborat bo‘lgan biomolekula hosil bo‘ladi. Agar kseno- biotik molekulasida funksional guruhlar bo‘lmasa, bu modda konyugatsiyaga uchramaydi, yoki awaldan funksional guruh bo‘lgan bo‘lsa, modifikatsiyaga uchramasdan to‘g‘ridan-to‘g‘ri konyugatsiyalanishi mumkin. Ksenobiotiklarning kimyoviy tuzilishi va ularning fermentlar ta’sirida kechadigan o‘zgarishlari asoslarini bilgan holda dori moddalarining organizmdagi taqdirini avvaldan aytish mumkin. Dori moddalarini organizmning qaysi qismida metabolizm- ga uchrashiga qarab ichak, to‘qimadan tashqari, hujayra metabolizmlariga ajratiladi. Ichak metabolizmi oshqozon-ichak yo‘llaridagi gidrolitik fermentlar yordamida Ilmiybaza.uz amalga oshiriladi. To‘qimadan tashqari yoki gumoral metabolizm to‘qimalararo suyuqlik, qon, plazma, limfa, orqa miya suyuqligida proteinaza, psevdoxolinesteraza, fosfataza kabi gidrolitik fermentlar yordamida kechadi. To‘qima yoki hujayra metabolizmi hujayraning turli tarkibiy qismlarida, ko'pincha endoplazmatik retikulumida (EPR — hujayra ichi to‘ri) amalga oshadi. Endoplazmatik retikulum membianasida ksenobiotiklami metabolizmi uchun kerakli bo‘lgan barcha fermentlar mavjudligi aniqlangan. Organizmda ksenobiotiklar asosan jigar endoplazmatik retikulumida metabolizmiga uchraydi. To‘qimalarni gomogeaizatsiya- laganda EPR membranalari bo‘lakchalari birlashib, pufakchalar shaklini oladi va u mikrosoma deb nomlanadi. Ksenobiotiklar metabolizmi hujayraning qaysi tarkibiy qismlarida kechishiga qarab, mikrosomal va nomikrosomal metabolizmga ajratiladi. Nomikrosomal metabolizm gialoplazma, lizosomalar, peroksisomalar, mitoxondriyalarda borishi mumkin. Ksenobiotiklar metabolizmida jigar endoplazmatik retikulumining vazifasi Mazkur qismni o‘rganishda quyidagi bosqichlami amalda bajarish talab qilinadi: 1. Mikrosomal fraksiya shaklida endoplazmatik retikulum (EPR) membranasini ajratish uslubini bilish. 2. Mikrosomalli gidroksillovchi fermentlami o‘rganish. Sitoxrom P450 ni spektrofotometrik uslubda aniqlash. 3. Sitoxrom P45o miqdorini dori moddalari ta’sirida o‘zgarishini kuzatish. Ksenobiotiklar organizmda bir necha fiziologik to‘siqlardan o‘tib, metabolik o‘zgarislilarga uchraydi. Natijada ulaming biologik faolligi pasayadi yoki butunlay yo‘qoladi, gohiida esa, aksincha, faolligi ortishi mumkin. Dori moddalarining biotransformatsiyasida qatnashuvchi asosiy organ - jigar va undagi endoplazmatik retikulum fermentlari ekanligi aniqlangan. Odam va hayvon organizmida ksenobiotiklar metabolizmini katalizlovclii fermentlar ichida jigar mikrosomi gidroksillovchi kompleksi markaziy o‘rinni tutadi. Ilmiybaza.uz amalga oshiriladi. To‘qimadan tashqari yoki gumoral metabolizm to‘qimalararo suyuqlik, qon, plazma, limfa, orqa miya suyuqligida proteinaza, psevdoxolinesteraza, fosfataza kabi gidrolitik fermentlar yordamida kechadi. To‘qima yoki hujayra metabolizmi hujayraning turli tarkibiy qismlarida, ko'pincha endoplazmatik retikulumida (EPR — hujayra ichi to‘ri) amalga oshadi. Endoplazmatik retikulum membianasida ksenobiotiklami metabolizmi uchun kerakli bo‘lgan barcha fermentlar mavjudligi aniqlangan. Organizmda ksenobiotiklar asosan jigar endoplazmatik retikulumida metabolizmiga uchraydi. To‘qimalarni gomogeaizatsiya- laganda EPR membranalari bo‘lakchalari birlashib, pufakchalar shaklini oladi va u mikrosoma deb nomlanadi. Ksenobiotiklar metabolizmi hujayraning qaysi tarkibiy qismlarida kechishiga qarab, mikrosomal va nomikrosomal metabolizmga ajratiladi. Nomikrosomal metabolizm gialoplazma, lizosomalar, peroksisomalar, mitoxondriyalarda borishi mumkin. Ksenobiotiklar metabolizmida jigar endoplazmatik retikulumining vazifasi Mazkur qismni o‘rganishda quyidagi bosqichlami amalda bajarish talab qilinadi: 1. Mikrosomal fraksiya shaklida endoplazmatik retikulum (EPR) membranasini ajratish uslubini bilish. 2. Mikrosomalli gidroksillovchi fermentlami o‘rganish. Sitoxrom P450 ni spektrofotometrik uslubda aniqlash. 3. Sitoxrom P45o miqdorini dori moddalari ta’sirida o‘zgarishini kuzatish. Ksenobiotiklar organizmda bir necha fiziologik to‘siqlardan o‘tib, metabolik o‘zgarislilarga uchraydi. Natijada ulaming biologik faolligi pasayadi yoki butunlay yo‘qoladi, gohiida esa, aksincha, faolligi ortishi mumkin. Dori moddalarining biotransformatsiyasida qatnashuvchi asosiy organ - jigar va undagi endoplazmatik retikulum fermentlari ekanligi aniqlangan. Odam va hayvon organizmida ksenobiotiklar metabolizmini katalizlovclii fermentlar ichida jigar mikrosomi gidroksillovchi kompleksi markaziy o‘rinni tutadi. Ilmiybaza.uz Oksidlanish reaksiyasi davomida farmakologik preparat strukturasiga gidroksil guruhining kirishi natijasida dori moddasining qutblanishi (eruvchanligi) ortadi va uni buyrak orqali chiqib ketishi yengillashadi. Mikrosomal gidroksillanish sistemasi kamida ikkita katalitik qismdan iborat: sitoxrom P450 va flavoproteid. Flavoproteid NADF- H2 ishtirokida sitoxrom P-450 qaytaradi, shu sababli uni NADF- sitorxrom P450 reduktaza deb ataladi. Sitoxrom P450 gemproteid bo‘Lib, substrat bilan bog‘langanda ulaming elektron strukturasi o‘zgaradi. Sitoxrom P450 molekular kislorodni faollashtirishda ham katta aqamiyatga ega. Ko‘pchilik dori preparatlari ta’sirining davomiyligi va kuchi ulaming jigar EPR- da metabolizmga uchrash tezligiga bog‘liq. Metabolizmga uchratuvchi fermentlar faolligi esa, o‘z navbatida, parhezga, gormonal fonni o‘zgarishiga, farmakologik faol dorilar ta’siriga bog‘liq. Haqiqatan ham bir xil dorilar fermentlar faolligini orttiradi, bu esa fermentativ oqsillar sintezini ortishi bilan tushuntiriladi va “fenmentativ induksiya” deb ataladi. Bunga o‘xshash kesnobiotiklar soni yuzdan ortiq bo‘lib, bular ichida eng mukammal o‘rganilgani sitoxrom P450 induktori fenobarbital natriy hisoblanib, dorilar metabolizmining asosiy yo‘llarini induksiyalaydi (aromatik gidroksillanish, О va H dealkillanish). Demak, jigar mikrosomalari dori moddalarining metabolizmga uchratibgina qolmay, bir vaqtning o‘zida kesnobiotiklami metabolizmida qatnashuvchi fermentlar faolligini ham o‘zgartirar ekan. Bular ichida jigar EPRning monooksigenazli fermentativ sistemasi dorilaming oksidlanish reaksiyasida alohida o‘rin tutadi. Mikrosomal zanjirida ikki xil oksidlanish reaksiyasi kechadi: tabiiy (autobiogen) va begona (ksenobiotik) birikmalar gidroksidlanish reaksiyasi va to‘yinmagan yog‘ kislotalarining peroksidli oksidlanish reaksiyasi. Ksenobiotiklar metabolizmini o‘rganishning ikki xil yo‘li bor: 1) yuborilgan ksenobiotiklaming tarkibiy qismi va miqdorini biologik suyuqliklarda hamda ekstraktlarda aniqlash. Ilmiybaza.uz Oksidlanish reaksiyasi davomida farmakologik preparat strukturasiga gidroksil guruhining kirishi natijasida dori moddasining qutblanishi (eruvchanligi) ortadi va uni buyrak orqali chiqib ketishi yengillashadi. Mikrosomal gidroksillanish sistemasi kamida ikkita katalitik qismdan iborat: sitoxrom P450 va flavoproteid. Flavoproteid NADF- H2 ishtirokida sitoxrom P-450 qaytaradi, shu sababli uni NADF- sitorxrom P450 reduktaza deb ataladi. Sitoxrom P450 gemproteid bo‘Lib, substrat bilan bog‘langanda ulaming elektron strukturasi o‘zgaradi. Sitoxrom P450 molekular kislorodni faollashtirishda ham katta aqamiyatga ega. Ko‘pchilik dori preparatlari ta’sirining davomiyligi va kuchi ulaming jigar EPR- da metabolizmga uchrash tezligiga bog‘liq. Metabolizmga uchratuvchi fermentlar faolligi esa, o‘z navbatida, parhezga, gormonal fonni o‘zgarishiga, farmakologik faol dorilar ta’siriga bog‘liq. Haqiqatan ham bir xil dorilar fermentlar faolligini orttiradi, bu esa fermentativ oqsillar sintezini ortishi bilan tushuntiriladi va “fenmentativ induksiya” deb ataladi. Bunga o‘xshash kesnobiotiklar soni yuzdan ortiq bo‘lib, bular ichida eng mukammal o‘rganilgani sitoxrom P450 induktori fenobarbital natriy hisoblanib, dorilar metabolizmining asosiy yo‘llarini induksiyalaydi (aromatik gidroksillanish, О va H dealkillanish). Demak, jigar mikrosomalari dori moddalarining metabolizmga uchratibgina qolmay, bir vaqtning o‘zida kesnobiotiklami metabolizmida qatnashuvchi fermentlar faolligini ham o‘zgartirar ekan. Bular ichida jigar EPRning monooksigenazli fermentativ sistemasi dorilaming oksidlanish reaksiyasida alohida o‘rin tutadi. Mikrosomal zanjirida ikki xil oksidlanish reaksiyasi kechadi: tabiiy (autobiogen) va begona (ksenobiotik) birikmalar gidroksidlanish reaksiyasi va to‘yinmagan yog‘ kislotalarining peroksidli oksidlanish reaksiyasi. Ksenobiotiklar metabolizmini o‘rganishning ikki xil yo‘li bor: 1) yuborilgan ksenobiotiklaming tarkibiy qismi va miqdorini biologik suyuqliklarda hamda ekstraktlarda aniqlash. Ilmiybaza.uz 2) ksenobiotiklar metabolizmida qatnashuvchi fermentlar faolligini aniqlash va shu fermentlar ta’sir kinetikasini har xil substratlarda o‘rganish. Ko‘rsatilgan ikkala yo‘l eksperiment sharoitida qo‘llaniladi. Klinikada esa dori moddalarining metabolizmi, asosan, ulaming miqdori va modda almashinuv unumlarining biologik suyuqliklarda aniqlash bilan o‘rganiladi. Nazorat savollari 1. Ksenobiotiklar metabolizmida ishtirok etuvchi fermentlar zanjirining hujayrada joylashishini ко ‘rsating. 2. Jigar endoplazmatik retikulumining tuzilishi, ferment tarkibi, ksenobiotiklar biotransformatsiyasidagi rolini tushuntirib bering. 3. Sitoxrom P450 ning induksiya va ingibirlanishi, turli dori moddalarini biotransformatsion qo ‘shiluvchanligi haqida tushuncha bering. 4. Jigar mikrosomalarining gidroksillovchi kompleksi nima? 5. Gidroksillovchi fermentlar kompleksini molekular tuzilishi qanday? 6. Gidroksillovchi komplekslar reaksiyalariga nimalar kiradi? 7. Farmakopreparatlarni hujayra fermentlar sistemasi ta ’- sirida о ‘zgarish yo ‘llari: oksidlanish, qaytarilish, gid- roliz farqini ко 'rsating. 8. Ksenobiotiklarning endoplazmatik retikulumda oksid- lanishini NADFHga bog'liq reaksiyalari. A) H-, C-, O- dealkillanish, B) alifatik uglevodorodlarning gidroksillanishi, D) aromatik uglevodorodlarning gidroksillanishi ahamiyatini ayting. Ilmiybaza.uz 2) ksenobiotiklar metabolizmida qatnashuvchi fermentlar faolligini aniqlash va shu fermentlar ta’sir kinetikasini har xil substratlarda o‘rganish. Ko‘rsatilgan ikkala yo‘l eksperiment sharoitida qo‘llaniladi. Klinikada esa dori moddalarining metabolizmi, asosan, ulaming miqdori va modda almashinuv unumlarining biologik suyuqliklarda aniqlash bilan o‘rganiladi. Nazorat savollari 1. Ksenobiotiklar metabolizmida ishtirok etuvchi fermentlar zanjirining hujayrada joylashishini ко ‘rsating. 2. Jigar endoplazmatik retikulumining tuzilishi, ferment tarkibi, ksenobiotiklar biotransformatsiyasidagi rolini tushuntirib bering. 3. Sitoxrom P450 ning induksiya va ingibirlanishi, turli dori moddalarini biotransformatsion qo ‘shiluvchanligi haqida tushuncha bering. 4. Jigar mikrosomalarining gidroksillovchi kompleksi nima? 5. Gidroksillovchi fermentlar kompleksini molekular tuzilishi qanday? 6. Gidroksillovchi komplekslar reaksiyalariga nimalar kiradi? 7. Farmakopreparatlarni hujayra fermentlar sistemasi ta ’- sirida о ‘zgarish yo ‘llari: oksidlanish, qaytarilish, gid- roliz farqini ко 'rsating. 8. Ksenobiotiklarning endoplazmatik retikulumda oksid- lanishini NADFHga bog'liq reaksiyalari. A) H-, C-, O- dealkillanish, B) alifatik uglevodorodlarning gidroksillanishi, D) aromatik uglevodorodlarning gidroksillanishi ahamiyatini ayting.